生物大分子作為生物體內的天然功能成分，是一類具有重要價值的生物活性產物，由于其具有高的生物相容性、生物代謝性、低免疫原性、高靶向性等優點，已成為生物質資源研究以及先進生物治療的研究重點。生物大分子藥物主要包括功能性蛋白質（白蛋白、轉鐵蛋白、脂蛋白）、多糖（殼聚糖、透明質酸）以及脂類等，在人類對抗各種重大疾病或罕見疾病的過程中，生物大分子發揮著極為重要的作用。從1922年分離出胰島素蛋白開始，到乙肝疫苗、胰島素、HPV疫苗、siRNA、GLP-1、CTLA-4、PD-1的研發成功，生物大分子在重大疾病和罕見疾病中的應用越來越受到重視，并已經取得了顯著的進步。但是，生物大分子作為新型活性分子應用于生物治療具有非常大的挑戰，包括生物大分子結構的特殊性與內在特點等，低生物利用度、低穩定性是制約生物大分子制藥廣泛應用的核心科學問題，同時實現靶向的細胞內大分子釋放將具有更大的挑戰。國內外學者在該領域開展了大量的研究工作，開發了多種基于生物大分子為運載目標的多功能納米載藥系統，在靶向治療相關納米藥物的研發中具有重要意義。
近期，國際頂級期刊《Advanced Functional Materials》（先進功能材料）特邀我院郭俊凌教授對該重要領域進行總結以及提出前瞻性展望。題為“Nanocarrier-Mediated Cytosolic Delivery of Biopharmaceuticals”的論文由我院王曉玲副研究員（專職科研博士后）作為共同第一作者與哈佛大學、中國藥科大學團隊完成。本論文重點介紹了以生物大分子核心的多功能納米載藥系統的最新研究進展，主要包括細胞跨膜的靶向運輸，報道了多種生物制藥給藥途徑中的胞質傳遞途徑，包括小泡介導途徑、接觸釋放、膜間轉移、膜融合、直接易位和膜破裂等。在該論文中，通過對納米技術和生物大分子化學之間的界面作用進行討論，突出強調了生物大分子細胞遞送系統對該類重要生物質資源的高效利用的意義，以及個性化醫學的重要意義以及未來挑戰。
納米載體通過溶酶體逃逸策略和非溶酶體途徑將生物大分子遞送進入細胞實現高效精準的生物大分子利用
該綜述進一步闡述與傳統的小分子藥物相比，生物大分子具有較高的特異性和生物活性，因此在新藥開發中具有廣闊的前景。生物大分子結構的復雜性使其具有更強的特異性和功能效率，為傳統的小分子療法尚未解決、具有挑戰性疾病的治療提供了巨大的潛力。然而，生物大分子體積較大，例如，單克隆抗體（如IgG抗體，150 kDa）和重組蛋白（如重組蛋白A，39 kDa）比大多數小分子藥物（如阿霉素，543.52 Da）大100多倍。這種大尺寸和分子復雜性通常導致大多數生物大分子制藥的穩定性低，所以跨越不同水平的生物屏障（例如，皮膚、粘膜和細胞膜），將生物大分子遞送到靶點一直是一個重大的挑戰。
納米載體給藥是一種可以提高治療效果的有效方式。首先，納米顆粒可以通過內吞作用（包括吞噬作用、巨胞飲作用、網格蛋白和小窩蛋白介導的內吞作用）進入細胞，在這個過程中，細胞膜吞噬納米顆粒并分裂后在細胞內形成一個獨立的囊泡，隨后釋放生物大分子藥物。其次，納米顆粒可以增強內體逃逸能力，使生物大分子通過細胞溶質得到有效的傳遞，常用納米顆粒包括脂質體和脂基NPs、聚合物膠束和聚合物NPs、脂-聚合物混合NPs、納米晶體以及無機NPs，如金NPs、磁性NPs、碳納米管、石墨烯、量子點和硅NPs。最后，納米顆粒易實現胞內直接遞送，主要途徑包括小窩介導途徑、接觸釋放和膜間轉移、膜融合、胞內直接易位、膜破裂和顯微注射。該綜述對此詳述了細胞內直接遞送生物大分子策略以及它們的優缺點，以及這些策略解決胞漿遞送的挑戰。
該論文由我院“國家高層次人才計劃”青年項目獲得者郭俊凌教授課題組、美國工程院、美國醫學院雙院院士Samir Mitragotri教授團隊合作完成，四川大學與哈佛大學為共同通訊單位。該論文在“國家高層次人才計劃”青年項目、四川大學“雙百”人才引進計劃項目、國家“雙一流”建設計劃、美國國立衛生研究所基金共同資助完成。
原文可見：https://doi.org/10.1002/adfm.201910566 DOI: 10.1002/adfm.201910566
